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Blog / Neuroendocrinología

Disparidad dependiente de la edad y del sexo en la mortalidad en pacientes con incidentalomas suprarrenales y secreción autónoma de cortisol: un estudio de cohorte internacional y retrospectivo

Publicado online en mayo del 2022 en la revista The Lancet Diabetes & Endocrinology (Q1, factor de impacto 32.069), primer autor el Dr. Deutschbein T., y autor de correspondencia el Dr. Fassnacht M.

27 de junio de 2022

Se presenta el artículo con título “Disparidad dependiente de la edad y del sexo en la mortalidad en pacientes con incidentalomas suprarrenales y secreción autónoma de cortisol: un estudio de cohorte internacional y retrospectivo” 
Resumen
Antecedentes: La asociación entre la secreción autónoma de cortisol (SAC) y mortalidad en pacientes con incidentalomas suprarrenales (IS) es controvertida. El objetivo del estudio fue evaluar la mortalidad por todas las causas, la prevalencia de comorbilidades y la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes uniformemente estratificados con IS y con SAC (definida como la no supresión del cortisol sérico en el test de supresión con dexametasona [TSD]).

Quistes de la bolsa de Rathke

16 de junio de 2022

Los quistes de la bolsa de Rathke (QBR) son lesiones selares y supraselares benignas que proceden de remanentes epiteliales de la bolsa de Rathke.  Estos quistes son en general pequeños y asintomáticos, y con frecuencia se tratan de hallazgos incidentales en pruebas de neuroimagen como resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC). A menudo son muy pequeños, tan solo unos milímetros de tamaño,  y no está indicado su seguimiento. Sin embargo, algunos QBR pueden llegar a medir varios centímetros y causar efecto masa, deficiencias de hormonas hipofisarias y/o alteraciones visuales,  en cuyo caso suelen ser intervenidos.
 
Dada la heterogeneidad de estos pacientes y su detección cada vez mayor por la estandarización de las pruebas de imagen, surge la necesidad de conocer la historia natural de los QBR y así poder establecer recomendaciones de tratamiento y especialmente de seguimiento.
 
Hasta ahora la mayoría de las series publicadas presentan pacientes operados, siendo escasas las que incluyen pacientes no intervenidos y con seguimiento a largo plazo. A todo ello se suma que la muestra no es grande en la mayoría de los estudios. Es comprensible en este contexto que las recomendaciones de seguimiento de estos pacientes sean tan variadas y no exista consenso en protocolos de manejo.
 
Recientemente se han publicado estudios que han arrojado algo de luz en esta cuestión. En enero de 2022, Petersson et al. han mostrado los datos de una gran cohorte nacional de pacientes con QBR registrados en el Registro Hipofisario Sueco.  Recogieron variables de un total de 434 pacientes, evaluados a los 1, 5 y 10 años de seguimiento. Los quistes ≤ 3 mm fueron excluidos del estudio. La mayoría fueron mujeres (317), con un una edad media de 45 años y un diámetro medio del quiste de 11 mm, sin mostrar diferencias entre sexos.
 
Para el análisis de los datos en el seguimiento, dividieron a los pacientes en dos grupos: los operados y los no operados (<10 mm y ≥10 mm). Los QBR no operados < 10 mm (n=204) presentaron una media de 6 mm de diámetro en el momento diagnóstico, que permaneció sin cambios a los 5 años de seguimiento. Asociaban hipopituitarismo el 2,9% de los casos y aumentó hasta el 7,0 % a los 5 años de seguimiento, principalmente debido a un incremento de los pacientes con deficiencia de gonadotropinas. Los defectos en el campo visual fueron raros en este grupo (2%) y no progresaron en el seguimiento (1,4%).  Los pacientes con QBR no operados ≥10 mm fueron un total de 174 pacientes. Presentaron un diámetro medio de 13,5 mm al diagnóstico que disminuyó con el tiempo (11,8 mm diámetro a los 5 años) y esto fue significativo al compararse intraindividualmente (p<0,1). Al quinto año de seguimiento, el 48% de los quistes habían disminuido de tamaño y sólo el 15% aumentaron. El hipopituitarismo y las alteraciones visuales fueron más frecuentes (18% y 5,7% respectivamente) pero se mantuvieron estables en el seguimiento. Solo un paciente con función hipofisaria normal de base desarrolló deficiencia de gondotropinas en el seguimiento. El último grupo incluye los QBR operados, con un total de 56 pacientes de los cuales 51 fueron intervenidos durante el primer año tras el diagnóstico. El diámetro medio inicial fue de 18 mm (rango 9-30 mm), el 36% asociaba hipopituitarismo, el 45% presentaba defectos campos visuales y el 20% tenía disminución de la agudeza visual. Las deficiencias hormonales aumentaron tras la cirugía hasta el 50%. Por el contrario, las secuelas visuales mejoraron (20% defectos en la campimetría y 12% en la agudeza visual). A los 5 años de la cirugía la mitad de los pacientes presentaban restos postoperatorios o recidiva del quiste, pero esto no se asoció con cambios en las deficiencias hormonales que se mantuvieron estables ni con las secuelas visuales que mejoraron. Solo dos pacientes requirieron una segunda operación.
 
En conjunto la deficiencia hormonal más frecuente de la cohorte total de pacientes fue la deficiencia de gonadotropinas, seguida de tirotropina (TSH), mientras que la diabetes insípida fue rara, con un ligero aumento tras la cirugía.
 
Con todos estos resultados, los autores concluyen que los quistes de la bolsa de Rathke con un tamaño menor de 10 mm se mantienen estables en el tiempo y raramente desarrollan deficiencias hormonales, por lo que el seguimiento radiológico puede limitarse a 5 años. Por otra parte, los QBR mayores de 10 mm la mayoría también se mantienen estables e incluso disminuyen en el seguimiento a 10 años. En estos casos la decisión quirúrgica viene determinada fundamentalmente por las alteraciones visuales que mejoran tras la cirugía, mientras que las deficiencias hormonales pueden aumentar. No describen en este estudio la indicación quirúrgica por cefalea, pero sí mencionan que es más frecuente en pacientes con QBR y en estudios previos se ha visto que puede mejorar con independencia de la cirugía.
 
Posterior a este estudio en abril de 2022, el grupo de Chong et al. han publicado también los resultados de su serie de pacientes con quistes de la bolsa de Rathke, con un total de 105 casos y una mediana de seguimiento de 6 años. Los resultados en cuanto a deficiencias hormonales al diagnóstico son similares a los del estudio de Petterson, (19,1% y 13% respectivamente) y al igual que ellos demuestran que la mayoría de los QBR se mantienen estables o regresan (67,1%) y el hipopituitarismo tampoco incrementa en los pacientes en los que se adopta un manejo conservador. La proporción mayor de casos con progresión del quiste en este estudio (1/3) se debe a que no realizaron un análisis según el tamaño inicial de la lesión, presentando el grupo con tratamiento conservador un diámetro medio de 10 mm (rango 6,6-13 mm) frente a 14,6 (rango 12-19,8 mm) en el grupo con tratamiento quirúrgico. En cuanto a la recurrencia tras la cirugía, es también similar en frecuencia (60%). La deficiencia de gonadotropinas sigue siendo la afectación hormonal más comúnmente asociada. Por último, cabe destacar que en este estudio sí mencionan la cefalea como motivo de indicación quirúrgica, mejorando en el 78,9% de los pacientes operados, y su aparición no parece relacionarse con el tamaño del quiste.
 
En conclusión, los quistes de la bolsa de Rathke son una patología cada vez más frecuente en las consultas de Endocrinología debido al aumento de su detección en pruebas de neuroimagen. El conocer la historia natural de estas lesiones se torna fundamental para poder realizar protocolos que definan el tratamiento terapéutico óptimo así como el seguimiento. Los recientes conocimientos de los QBR pueden abrir el camino para establecer nuevos consensos de manejo.
 
BIBLIOGRAFÍA:
  1. Chong GYC, Tan KCB, Lau EYF, et al. A study on clinical outcomes of Rathke's cleft cyst in patients managed conservatively. Pituitary. 2022;25(2):258-266. doi:10.1007/s11102-021-01194-9
  2. Petersson M, Berinder K, Eden Engström B, et al. Natural history and surgical outcome of Rathke's cleft cysts-A study from the Swedish Pituitary Registry. Clin Endocrinol (Oxf). 2022;96(1):54-61. doi:10.1111/cen.14622
 
AUTORES: Laura González Fernández1, Juan Carlos Pércovich Hualpa1,2, Rogelio García Centeno2.
 
FILIACIONES:
  1. Hospital Quirónsalud Sur, Alcorcón, Madrid, España.
  2. Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España.

Medicación antidiabética y riesgo de demencia en pacientes con diabetes tipo 2. Un estudio de casos y controles anidado

30 de octubre de 2019

Se presenta el artículo con título “Medicación antidiabética y riesgo de demencia en pacientes con diabetes tipo 2. Un estudio  de casos y controles anidado” publicado on line en el número de agosto de la revista European Journal of Endocrinology por la Dra.Ida Kim Wium-Andersen  del centro Psiquiátrico de Copenhague y colaboradores.
 
Resumen

Objetivo: La diabetes es un factor de riesgo para la demencia pero no está claro si la medicación antidiabética disminuye el riesgo. Examinamos la asociación entre medicación antidiabética y demencia.

Diseño: Efectuamos un estudio  de casos  y controles anidado de una cohorte de todos los 176.250 pacientes registrados con diabetes tipo 2 en el Registro Nacional de Diabetes Danés entre 1995-2012. Esta población fue seguida por diagnóstico de demencia o de por uso de medicación anti-demencia hasta mayo de 2018. Utilizando un muestreo de riesgo, cada caso de demencia ( n = 11.619 ) se comparó en el tiempo de seguimiento y fecha de año de demencia con cuatro controles seleccionados al azar entre los miembros de la cohorte sin demencia ( n = 46.476 ) Cada uso y dosis media diaria definida de la medicación antidiabética se clasificó en clases ( insulina, metformina, sulfonilurea y glinidas combinadas, glitazona, inhibidores dipeptidil-peptidasa 4 (DPP4), análogos de péptido 1 similar a glucagón (GLP1), inhibidores de la proteína transportadora de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) y acarbosa ).

Métodos: Se ajustaron modelos de regresión logística condicional para calcular las Odds ratios (ORs) para demencia asociada con el uso de medicación antidiabética, ajustando los posibles factores de confusión

Resultados: Metformina, inhibidores DPP4, análogos de GLP1 e inhibidores SGLT2 se asociaron a probabilidades más bajas de demencia  después de ajustes múltiples ( ORs de 0,94 (intervalo de confianza (IC) del 95%  0,89-0,99), 0,80 (IC 95% 0,74-0,88), 0,58 (IC 95% 0,50-0,67) y 0,58 (IC 95% 0,42-0,81), respectivamente, con una disminución gradual de las probabilidades de demencia por cada aumento de la dosis diaria definida. Los análisis de los regímenes de tratamiento más frecuentes no mostraron ningún efecto sinérgico de la combinación de tratamiento.

Conclusión:  El uso de metformina, inhibidores DPP4, análogos de GLP1e inhibidores SGLT2 se asoció con menor riesgo de demencia en pacientes con diabetes.

Comentarios

La diabetes y la demencia, junto a la obesidad, constituyen los principales problemas de salud pública en el mundo occidental. La diabetes comparte con la demencia no solo su extraordinaria frecuencia (se estima que el número de dementes será de 150 millones en el mundo en 2050 y el de diabetes de más de 600 millones), sino también posibles mecanismos fisiopatológicos. Ya hace años, Susana de la Monte acuñó el término de Diabetes tipo 3  para referirse a la enfermedad de Alzheimer, condicionada por una resistencia a la insulina a nivel cerebral y un aumento de beta amiloide  que es el sello específico de la enfermedad. Ello implica una toxicidad en la sinapsis y un daño neuronal a nivel de hipocampo lo que ocasiona el deterioro de la memoria y demás alteraciones cognitivas.

Se ha establecido que la diabetes y particularmente la diabetes tipo 2, supone un mayor riesgo de demencia El control de la hiperglucemia e hiperinsulinismo podría determinar su prevención por lo que resulta de sumo interés conocer el efecto de los fármacos que empleamos en el control de la diabetes sobre su participación en el riesgo de demencia.

Los autores utilizan un modelo de ensayo híbrido de casos y controles anidado. En los estudios anidados se realiza un muestreo por densidad de incidencia con lo que se consigue una equivalencia entre las odds ratio y los riesgos relativos. Los estudios anidados comparten con los de cohortes que son anterógrados y se sigue a la cohorte a lo largo del tiempo, disminuyendo el sesgo de información que tienen los estudios clásicos de casos y controles.
 
Se excluyeron a los pacientes con diabetes gestacional, pacientes diabéticos menores de 35 años y pacientes diagnosticados de demencia o que utilizaban medicación antidemencia no incluidos en el Registro Nacional de Diabetes.
           
Los resultados en la reducción del riesgo de demencia lo son solo para algunos fármacos, sin relación con el control glucémico (HbA1c). También podría considerarse el efecto de las hipoglucemias aunque los autores señalan que la hipoglucemia severa  es rara en diabetes tipo 2 y el ajuste por número de hipoglucemias registradas en el hospital no cambió los resultados.
           
El efecto parece dependiente de la dosis y de la duración del tratamiento excepto para insulina y sulfonilureas. Tampoco la combinación de fármacos tuvo un efecto sinérgico sino que la prevención de demencia  depende de cada fármaco.
           
Destaca el efecto beneficioso de los análogos de GLP-1 y de los  antagonistas SGLT-2. De los primeros se ha demostrado esa protección en estudios animales. El GLP-1 puede atravesar la barrera hematoencefálica mejorando la neurogénesis,  protegiendo  contra la apoptosis, inflamación y estress oxidativo y  previniendo la formación de la placa amiloide. Los inhibidores DPP-4 muestran en el estudio un efecto mucho más modesto lo que está en concordancia con los efectos metabólicos generales conocidos de estos fármacos (control glucémico, pérdida de peso, presión arterial). Con respecto a inhibidores SGLT-2 también algún estudio en roedores demuestra mejoría en la función mitocondrial del cerebro y plasticidad en el hipocampo. Además pueden inhibir el enzima acetilcolinesteresa que es una diana terapéutica actual en la enfermedad de Alzheimer.
           
El estudio tiene la fortaleza de la gran población analizada y del registro nacional de prescripción de fármacos antidiabéticos con datos demográficos, contactos con el hospital e inclusión de todos los pacientes diabéticos diagnosticados de demencia en Dinamarca a lo largo del seguimiento. También incluyó covariables como complicaciones de la diabetes. Sin embargo, no se aportó información sobre estilo de vida, actividad física, consumo de tabaco y alcohol.
           
Finalmente los autores señalan posibles limitaciones del estudio. Si los pacientes que utilizan medicación antidiabética pueden tener más posibilidades de ser diagnosticados de demencia respecto a diabéticos que no toman la medicación puede ser un sesgo, aunque esto implica que los resultados serían mejores. Por el contrario, pacientes con un deterioro cognitivo inicial podrían haber sido menos tratado con antidiabéticos, especialmente con los nuevos fármacos (GLP-1 y SGLT-2). Tampoco se tuvo en cuanta la medicación recibida en periodos de hospitalización y la adherencia al tratamiento antidiabético en el período previo al diagnostico de demencia en el que pudieran ya haber un deterioro en las habilidades cognitivas, aunque este sesgo, de nuevo supondría una subestimación de los riesgos.
           
En conclusión, el estudio amplia el conocimiento sobre el efecto de los fármacos antidiabéticos sobre la demencia que ya algunas publicaciones previas han mostrado. Los nuevos análogos de GLP1 e inhibidores SGLT2 probablemente proporcionarán nuevos y definitivos datos lo que nos permitirá una nueva visión para elegir la  mejor terapia a nuestros pacientes.

Referencia:
Ida Kim Wium-Andersen et al . Antidiabetic medication and risk of dementia in patients with type 2 diabetes. A nested case-control study
European Journal of Endocrinology. 1 August  2019. On line
doi.org/10.1530/EJE-19-0259
 
Comentado por:
Juan Antonio García-Arnés. Universidad de Málaga

Appropriate Use Criteria for Somatostatin Receptor PET Imaging in Neuroendocrine Tumors

24 de octubre de 2019

Se presenta el artículo, “Appropriate Use Criteria for Somatostatin Receptor PET Imaging in Neuroendocrine Tumors”, publicado en enero del 2018 en la revista The Journal of Nuclear Medicine, por el Dr. Thomas A. Hope, Director of Molecular Therapy for the Molecular Imaging and Therapeutics Clinical Section in the Department of Radiology and Biomedical Imaging at the University of California, San Francisco.

Objetivos: El objetivo principal era evaluar la precisión diagnóstica y la eficacia comparativa de SSTR PET “Tomografía por emisión de Positrones (PET) de receptores de somatostatina (SSTRI)” con respecto a las imágenes convencionales (IC): Tomografía computarizada/Resonancia magnética y, Gammagrafía con 111Inpentetreotida (OctreoScan), en pacientes con Tumores Neuroendocrinos (TNE), con la intención de establecer unos criterios de uso apropiados (AUC) para solicitarlo.

Material y métodos: Un grupo de expertos fue reunido para desarrollar el AUC. Se realizó a través de Método de Adecuación de RAND/UCLA. Se incluyó una lista de 12 escenarios comunes y se dio una puntuación de idoneidad para cada escenario mediante un proceso de Delphi modificado.
 
El grupo de trabajo puntuó cada escenario como "apropiado", "posiblemente apropiado" o "raramente apropiado" en una escala del 1 al 9. Considerando apropiado las puntuaciones del 7 al 9, posiblemente apropiado para un escenario específico del 4 al 6 y raramente apropiado en puntuaciones menores.
 
Para ayudar al proceso, se realizó una revisión sistemática de una serie de preguntas comparativas entre SSTR PET y otras técnicas. Se utilizó 17 publicaciones en las que se incluían dos metaanálisis.

Resultados: El SSTR PET ha demostrado una mejora significativa con respecto a las imágenes convencionales (IC: TC/RM) en pacientes con TNE.
En 9 de las 12 situaciones clínicas valoradas en el estudio de los TNE, tuvieron un adecuado AUC para solicitar un SSRT PET:
  1. Solicitud inicial después de la biopsia del tumor.
  2. Valoración del tumor de origen primario desconocido.
  3. Selección de pacientes para tratamiento con radionúclidos (PPRT) mediante SSTR PET en lugar de 111In-pentetreotide.  
  4. Estadificación antes de la cirugía programada.
  5. Valoración de la lesión no susceptible a biopsia endoscópica o percutánea.
  6. Seguimiento de las lesiones que captan en SSRT PET pero no se ven en IC.
  7. Evaluación inicial de pacientes con sospecha bioquímica y clínica, pero con IC negativas.
  8. Sospecha de progresión clínica o bioquímica, pero no en las IC.
  9. Sospecha de recidiva poco clara en 111Inpentetreotida (OctreoScan) de una lesión indeterminada en IC.
Conclusiones:
El SSTR PET ha demostrado una mejor sensibilidad y especificidad que el 111In-pentetreotide y sobre IC, por lo que es recomendable su uso preferente. Durante el estudio de TNE, hay situaciones de clara prioridad a utilizar el SSTR PET, como en el diagnóstico inicial, en la selección de pacientes para PRRT y en la localización de primarios desconocidos. En los pacientes en los que el tumor se observa fácilmente en IC, no es necesario solicitar de forma rutinaria el SSTR PET.

Comentarios:
La incidencia de los TNE ha ido en aumento en las últimas décadas, llegando a aproximadamente 7/100.000. De la misma forma han surgido nuevas pruebas diagnósticas y terapéuticas, que nos hacen intentar establecer un orden de prioridades al utilizarlas y para eso tenemos diferentes guías de las sociedades implicadas.
 
Los TNE se clasifican según el índice de proliferación Ki-67 o el recuento mitótico. Los TNE bien o moderadamente diferenciados (G1 y G2) tienen un buen pronóstico que lleva a los pacientes a vivir varios años, incluso ante la presencia de metástasis. Los carcinomas neuroendocrinos (NEC) de alto grado (G3) poco diferenciados suelen ser mucho más agresivos y casi siempre metastásicos en el momento del diagnóstico. Los TNE G3 bien diferenciados albergan un pronóstico intermedio.
 
Los TNEGEP sobreexpresan receptores de somatostatina (SSTRs), de los 5 subtipos, el predominante es el tipo 2. Los análogos de somatostatina (SSA) ejercen sus efectos terapéuticos activando los SSTR, actuando como antitumorales e inhibiendo la secreción hormonal. La presencia de SSTRs se puede evidenciar en una imagen marcando el SSA con un radionúclido. Se realizó originalmente con octreotida, 111Inpentetreotida (OctreoScan®) y se sigue utilizando para identificar los TNE. Sin embargo, actualmente tenemos otras posibilidades, como es el caso del SSTR PET dirigido a SSTR marcados con Galio-68 (68Ga), como DOTATATE y DOTATOC. Estos agentes, comparado con 111In-pentetreotide, tienen mejor sensibilidad de detección, menor tiempo del estudio y de radiación.
 
En este artículo se trata de establecer unos criterios de uso apropiado (AUC) mediante una revisión sistemática y posterior consenso de un panel de expertos.
 
No hay duda que el SSTR PET es superior al 111Inpentetreotida en cuanto a la localización del tumor primario y a menudo demuestra lesiones adicionales no vistas en las IC. Esto ayuda a una mejor estadificación con cambios en el manejo de aproximadamente un 33% de pacientes. Sin embargo, no siempre el saber que hay más enfermedad ocasiona cambios en el manejo clínico. Por lo que lo más importante que aporta el SSTR PET es una mejor estadificación inicial, pero la progresión de la enfermedad se confirma mejor comparando pruebas radiológicas similares a lo largo del tiempo.
 
Es importante tener en cuenta que en el estudio inicial de un paciente con TNE, un SSTR PET ha demostrado tener superioridad sobre la gammagrafía con 111Inpentetreotida. Es relevante, por lo tanto, solicitar un SSTR PET si se desconoce el origen primario de la lesión y únicamente se tiene constancia de las metástasis, tal como ocurre en aproximadamente el 20% de los pacientes, así como previo a la planificación de la cirugía donde nos ayudaría a establecer si hay enfermedad más extensa (ósea, mediastino, etc).
 
Cuando la caracterización histológica por biopsia es complicada, principalmente por limitaciones técnicas, una lesión mostrada en el SSTR PET puede ser de gran ayuda para establecer un diagnóstico de sospecha más certero o mostrar otras lesiones que tal vez sí se puedan biopsiar, como las óseas que a veces únicamente se ven en el SSTR PET. 

En cuanto al tratamiento, el seleccionar pacientes para PRRT mediante SSTR PET en lugar de 111In-pentetreotide, puede ser más preciso y predictivo en el seguimiento de la respuesta terapéutica.
 
Por último, cabe destacar que no hubo un AUC en el hecho de repetir un SSTR PET después de la resección quirúrgica con intención curativa, ni tampoco en solicitarlo con la intención de pautar un SSA, ni en el intento de detectar enfermedad metastásica si no hay evidencia de progresión.

Referencia:
Thomas A. Hope et al. Appropriate Use Criteria for Somatostatin Receptor PET Imaging in Neuroendocrine Tumors. J Nucl Med. 2018 Jan;59(1):66-74.
doi: 10.2967/jnumed.117.202275.
 
Comentado por:
Juan Carlos Percovich. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Rogelio García Centeno. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Amanda Rotger Regí. Servicio de Medicina Nuclear. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.

Aspectos clínicos y anatomopatológicos de los Adenomas Hipofisarios Silentes

28 de junio de 2019

De Juliana Drummond y cols. liderados por Marta Korbonits publicado en JCEM en Julio de 2019. Se trata de una búsqueda en la literatura desde el 2000 al 2018 de artículos, que son revisados y relacionados con los recientes avances en el campo de los Adenomas Hipofisarios Silentes.
 
ABSTRACT

Contexto: Los Adenomas Hipofisarios Silentes son tumores, que sintetizan hormonas, aunque sin síntomas o signos de hipersecreción. Son reconocidos de manera creciente y representan un desafío diagnóstico.

Adquisición de la evidencia: Se realizó una búsqueda comprensiva de la literatura utilizando datos obtenidos de MEDLINE y EMBASE de Junio del 2000 a Marzo de 2018 con las palabras llave:(i) adenoma/tumor hipofisario y no funcionante ó (ii) adenoma/tumor hipofisario y silente. Todos los títulos y abstracts recuperados fueron revisados y también fueron resumidos los avances recientes en el campo de los adenomas hipofisarios.

Resumen de la evidencia: El cuadro clínico y bioquímico de los adenomas hipofisarios refleja una continuidad entre los adenomas silentes y los funcionantes. A pesar de que algunos adenomas son realmente silentes, otros mostrarán alguna evidencia de hipersecreción bioquímica o pueden tener unos signos clínicos sutiles y, por lo tanto, pueden ser referenciados como clínicamente silentes o adenomas “susurrantes”. Los tumores silentes parecen ser más agresivos que sus homólogos secretores, con una gran tasa de recurrencia. Los factores de transcripción de los linajes celulares hipofisarios han sido introducidos en la Guías de 2017 de la Organización Mundial de la Salud: el factor 1 esteroidogénico del linaje de gonadotropas; PIT1 (factor 1 de transcripción positivo especifico hipofisario) para linajes de hormona de crecimiento, prolactina y TSH y el PIT1 para el de corticotropa. Se establecerán estudios prospectivos aplicando estos criterios para evaluar esta clasificación.

Conclusiones: Una revisión concisa de los aspectos clínicos y anatomopatológicos de los adenomas hipofisarios silentes fue conducida a la vista de la clasificación de los adenomas hipofisarios de la OMS. Las nuevas clasificaciones, los nuevos marcadores pronósticos y las imágenes emergentes y los enfoques terapeúticos necesarios para ser evaluados y servir mejor a este grupo único de pacientes. (J Clin Endocrinol Metab 104: 2473-2489, 2019)
 
 
COMENTARIOS
 
La clasificación de 2017 de la OMS de tumores endocrinos, define a los adenomas hipofisarios de acuerdo con el perfil de las hormonas hipofisarias y de factores de transcripción. El término “adenoma hipofisario silente” (AHS) se refiere a los tumores que expresan una o más hormonas de la hipófisis anterior o de sus factores de transcripción por inmunohistoquímica (IHQ), pero que no secretan hormonas a un nivel clínicamente relevante. La definición de adenomas de células indeterminadas (“null cell adenomas”) se restringe a casos muy raros de tumores adenohipofisarios primarios que tienen IHQ negativa y que no expresan ningún factor de transcripción. Así, el concepto de adenoma hipofisario no funcionante podría ser convertido en AHS, considerado como lesión no funcionante y con positividad para hormonas o para factores de transcripción. Así, se establece un cuadro clínico que refleja un continuum entre adenomas funcionantes hasta “totalmente silentes”. Se definen los términos “totalmente silente”, “clínicamente silentes”, considerando los “susurrantes” como adenomas “borderline”. Además. El estatus funcional del tumor puede variar con la evolución del mismo, como es el caso de los tumores que expresan ACTH. Así, con estos términos definidos, los autores usan los datos obtenidos de MEDLINE y EMBASE desde Enero de 2000 a Marzo de 2018, consiguiendo 667 estudios y excluyéndose 55. Se presenta con resultados de la prevalencia encontrada de AHS en los adenomas intervenidos (1071), incluyendo 555 funcionantes y 516 AHS. La pregunta que se realizan es cómo puede afectar un diagnóstico patológico preciso el manejo de los AHS. La limitación que encuentran es que pocos estudios han reportado resultados de tratamiento en consideración a los datos de todas las hormonas y del perfil de factores de transcripción, ya que la IHQ de los factores no está completamente extendida e implantada.

Siguiendo la Clasificación de los AHS de 2017 de la OMS:



Con respecto a dicha clasificación, se analiza uno por uno el grupo de tumores silentes revisando la literatura, teniendo en cuenta la positividad de la IHQ y la presencia de factoras de transcripción. Están de manera muy esquemática y representativa en distintos cuadros y figuras todas estas clasificaciones y conceptos.  Los adenomas de células indeterminadas, se diagnostican por exclusión, requiere inmunonegatividad de todas las hormonas y falta de factores de transcripción, por lo cual han disminuido en porcentaje con la nueva clasificación, representando el 1% (previamente el 23%). Los gonadotropinomas son los más frecuentes, aumentando su porcentaje tras la clasificación de 2017 (de 58% a 73%), seguidos de corticotropinomas (16%) y de los plurihormonales PIT1 positivos (9%). También se analizan en un apartado los Adenomas hipofisarios silentes agresivos.

En base a esta revisión tan extensa, los autores comentan aspectos futuros de estos tumores, indicando que, la identificación de los marcadores celulares predicen el comportamiento del tumor. Una elevación de Ki-67 y TUNEL indican aumento de fosforilización de AKT (protein-quinasa serotonina/treonina especifica) de la MAPK fosforilada (p44/42 MAPK), y PTTG1 (tansformador de tumor hipofisario 1) están asociados con recurrencia temprana del tumor. También, la respuesta de AMPc fosforilada elevada, del elemento unido a proteina y de la expresión de ZAC1 se relaciona inversamente con la recurrencia. En otro estudio de 74 AHS, incluyendo SGAs y adenomas con positividad de hormonas, el índice de Ki-67 estaba sustancialmente asociado con tamaño del tumor > 3 cm y de su recurrencia, sugiriendo que el Ki-67 puede ser un marcador consistente del comportamiento biológico de estos subtipos. Recientes estudios, sugieren que el biomarcador de invasión de AHS es la ezrina (EZR). EZR condifica ezrina, también conocida como vilin-2 o citovilin, una proteína que sirve como intermediaria entre la membrana plasmática y la actina del citoesqueleto, además de estar envuelta en la regulación del crecimiento y de la capacidad metastásica de las células tumorales. Los AHS invasivos presentan niveles significativamente elevados de EZR ARNm y de la expresión de la proteína ezrina con respecto a los no invasivos. La señal de TGF-β puede estar asociada con el desarrollo y la invasividad de los AHS; su señal está relacionada con procesos de proliferación, diferenciación, migración y apoptosis celular y la transición epitelio-mesenquimal. Así, su baja expresión, podría relacionarse con la invasividad de los AHS. Con el propósito de investigar el papel de la seña de TGF-β/Smad en el desarrollo de AHS, el Smad3 y de la proteína fosforilada Smad3 se valoraron en 161 pacientes con AHS mediante IHQ, incluyendo 59 invasivos y 102 no invasivos; así, los niveles de Smad3 y de Smad3 fosforilada eran significativamente menores en pacientes con AHS invasivos que en los no invasivos, correlacionándose inversamente con el índice de Ki-67.

Como conclusiones, señalan que los AHS son un grupo de tumores que representan un reto diagnóstico, para los cuales es necesario un equipo interdisciplinar en el diagnóstico preciso y proporcionar el tratamiento óptimo a los pacientes, siguiendo la nueva clasificación y utilizando los factores de trascripción, no sólo los hormonales por iHQ.
 
 
Referencias:
Lloyd R, Osamura R, Kloppel G, Rosai J, eds. World Health Organization Classification of Tumours of Endocrine Organs, 4th ed. Volume 10. Lyon, France: IARC Publication; 2017.
Mete O, Lopes MB. Overview of the 2017 WHO classification of pituitary tumors. Endocr Pathol. 2017;28(3):228–243
 
Comentado por:
Concha Sanabria. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
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